בשנת 1978, לאחר שסיים בהצטיינות קורס מג"דים, נקרא להקים את יחידת החילוץ והפינוי בהיטס של חיל האוויר (669), עליה פיקד שנתיים. בתקופה שקדמה למלחמת לבנון הראשונה, ובמהלכה, פיקד על איזור הביטחון בדרום לבנון. בשנת 1985 מונה על-ידי שר הביטחון יצחק רבין לראש המנהל האזרחי ביהודה ושומרון. בהיותו בתפקיד רגיש וחשוב זה נוצר הקשר האישי והמיוחד בין יצחק רבין לבינו. כשהשתחרר מצה"ל בדרגת תת-אלוף בסוף שנת 1987 פנה לפעילות במפלגת העבודה.

 
כאשר שימש כשר-תחבורה בממשלתו של שרון (2001-2002) יזם אפרים סנה את "מהפכת הרכבת", יזם את קווי הרכבת לראשון-לציון, לירושלים, לכרמיאל, לבית-שאן ואת המסילה לרוחב הנגב (אשקלון-דימונה). כשר-תחבורה הנהיג סנה רפורמות רבות. בתחבורה היבשתית והאווירית.

פעמיים שרת אפרים סנה כסגן שר הביטחון: כסגנו של אהוד ברק (1999-2001) וכסגנו של עמיר פרץ (2006-2007). בשתי התקופות הטביע את חותמו על מערכת הביטחון. סנה קידם פרויקטים ביטחוניים אסטרטגים רבי חשיבות ודאג לשיפור מצבה של האוכלוסיה הפלשתינאית בשטחים.

בשנים בהן לא שירת בממשלות ישראל, אלא שימש כחבר-כנסת, עסק אפרים סנה בנושאים ביטחוניים וחברתיים כאחד.
יזם חוקים חברתיים רבים, ובהם עידכון סל התרופות, הכללת האישפוז הסיעודי בסל הבריאות, הגנה על קצבתם של נכי רדיפות הנאצים, הקמת בית-חולים בקריות, החמרת הענישה על אנסים ותוקפי קשישים.

מיוני 2005 ועד נובמבר 2006 עמד בראש סיעת העבודה בכנסת.

כחבר-כנסת הקפיד אפרים סנה לשרת במילואים ביחידות בהן שירת בעבר. כך השתתף עם יחידה 669 בחילוץ יהודי אתיופיה, ועם חטיבת הצנחנים ברצועת הביטחון ובמלחמת לבנון השניה.

ד"ר אפרים סנה הוא מומחה ברפואה פנימית והיה עמית מחקר במחלקה לאלרגיה ולאימונולוגיה קלינית במרכז הרפואי "וולטר ריד" בארה"ב.